應用PAT工具探究流化床造粒后干燥條件對炔雌醇穩定性的影響：提升藥物制劑質量的關鍵

【對仿制藥開發的建議：

• 引入PAT工具：在仿制藥開發過程中，應積極引入PAT工具，實現對關鍵工藝參數（如顆粒粒徑、水分含量等）的實時監控。這有助于確保產品質量的一致性和穩定性。 

• 優化干燥條件：根據具體藥物的特性，優化制粒過程中的干燥時間和進風溫度，以減少熱沖擊對活性藥物成分（API）穩定性的影響。例如，對于對熱敏感的藥物，可以選擇較低的進風溫度和較長的干燥時間。

• 嚴格控制顆粒水分：顆粒水分對藥物穩定性有顯著影響，因此在仿制藥開發中應嚴格控制顆粒水分含量?？梢酝ㄟ^非接觸式近紅外光譜等在線監測手段，確保顆粒水分保持在最佳范圍內。

• 推動藥物智能制造：利用PAT工具和技術，推動制藥過程的自動化和智能化。這不僅可以提高生產效率，還能確保產品質量的穩定性和一致性，從而提升仿制藥的整體競爭力。】

口服避孕藥最常用的劑型是薄膜衣片和糖衣片。流化床制粒是生產這些劑型的重要工藝步驟。在流化床制粒過程中，雌激素炔雌醇（Ethinylestradiol, EE）會暴露于高溫和高濕度環境中，這兩者通常會加速活性藥物成分（API）的降解。顆粒中的粒徑和水分含量是后續加工和藥物穩定性的重要質量屬性。顆粒的粒徑對流速、混合均勻性以及片劑的壓碎強度、平均質量、脆碎度和溶出度等特性有重要影響。此外，顆粒的水分含量也會影響壓碎強度和崩解時間，但過高的水分可能會對API的穩定性產生負面影響。因此，在制粒過程中控制關鍵特性如顆粒水分和粒徑，尤其是在線監測，是工藝開發的重要組成部分，并符合相關指南的要求。與離線測定顆粒水分含量相比，在線過程控制可以顯著加速制粒過程，提高生產效率。這一方法不僅有助于確保產品質量，還能優化生產流程，滿足嚴格的監管要求。

本文介紹德國Jenapharm公司研究團隊的一項研究，該研究旨在探討流化床制粒后干燥條件對EE穩定性的影響。該團隊調整了制粒工藝參數中的“干燥時間”和“進氣溫度”，以控制加工過程中的顆粒水分和熱沖擊，從而系統地評估這些因素對EE穩定性的作用。

實驗分為兩個部分：第一部分通過改變干燥時間，研究了不同干燥時間對EE穩定性的影響；第二部分則通過改變進風溫度，探討了不同進風溫度對EE穩定性的影響。這種分階段的研究設計有助于更全面地理解各個工藝參數對藥物穩定性的具體影響。

該研究團隊發現，在90°C進風溫度下干燥的顆粒粒徑最大，而在50°C進風溫度下干燥的顆粒粒徑最小。這可能是由于不同進風溫度導致的干燥時間和熱沖擊差異所致。具體來說，在90°C進風溫度下，顆粒水分迅速下降，而在50°C進風溫度下，顆粒水分則緩慢減少。

在不同干燥時間條件下，EE的降解產物在長期儲存后顯著增加，尤其是在初始水分含量較高的顆粒中。這表明顆粒水分對EE的穩定性有顯著影響。此外，在不同進風溫度條件下，EE的降解產物在加速條件下也顯著增加，尤其是在90°C進風溫度下干燥的顆粒中。這進一步表明，進風溫度對EE的穩定性同樣具有顯著影響。

該研究團隊通過應用過程分析技術（PAT）工具，成功實現了流化床制粒過程中顆粒粒徑和水分含量的實時監控。研究結果表明，顆粒水分和制粒過程中的熱沖擊對炔雌醇（EE）的穩定性有顯著影響。通過優化制粒過程中的干燥時間和進風溫度，可以有效提高EE的穩定性。這些發現為開發穩健的藥物制劑提供了重要的理論依據，同時也為制藥過程的自動化和智能化提供了方向。未來的研究可以進一步探索PAT工具在其他制藥過程中的應用，以提高藥品的質量。

參考資料：

Ro?teuscher-Carl, K.Influence of in line monitored fluid bed granulation process parameters on the stability of Ethinylestradiol. International Journal of Pharmaceutics 496, 751–758 (2015).

文章來自：QbD藥PAT公眾號

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