H.E.L 藥物結晶動力學研究—PolyBLOCK 自動平行合成儀

藥物結晶動力學是研究藥物分子從溶液中結晶過程的科學，它涉及結晶過程中的成核、生長、溶解和聚集等現象。藥物結晶動力學的研究對于開發高質量的藥物產品至關重要，因為它直接影響藥物的物理化學性質（如溶解度、穩定性、生物利用度）和生產工藝的效率。

提高藥物質量  

優化晶體形態和尺寸：通過控制結晶條件，可以得到更理想的晶體形態和尺寸，提高藥物的溶解度和穩定性。

提高純度：結晶過程本身具有一定的純化作用，通過優化結晶條件，可以減少雜質的混入。

提高生產效率

縮短結晶時間：通過優化成核和生長條件，可以縮短結晶時間，提高生產效率。

減少下游處理步驟：結晶過程可以直接從溶液中獲得固體藥物，減少了后續分離和純化的步驟。

藥物開發

新晶型的發現：通過結晶動力學研究，可以發現藥物的新晶型，可能具有更好的藥效和穩定性。

工藝放大：從實驗室到工業生產的放大過程中，結晶動力學的研究可以提供關鍵的工藝參數。

正是由于藥物結晶動力學的重要作用，引起了越來越多的研究者的興趣。

案例：從介穩區寬度研究對乙酰氨基酚（撲熱息痛）-乙醇溶液的成核動力學    Mitchell, N. A., & Frawley, P. J. (2010). Nucleation kinetics of paracetamol–ethanol solutions from metastable zone widths.Journal of Crystal Growth, 312(15), 2740–2746. 

背景: 乙酰氨基酚（Acetaminophen），也被稱為撲熱息痛（Paracetamol），是一種常用的非處方解熱鎮痛藥。它在醫學上被廣泛用于緩解輕至中度疼痛以及降低發熱。成核是結晶過程的起始步驟，需要達到一定的過飽和度（supersaturation）才能發生。介穩區寬度（Metastable Zone Width, MSZW）受多種因素影響，如冷卻速率、濃度、攪拌速率和溶液體積。文章研究了對乙酰氨基酚（paracetamol）-乙醇溶液在冷卻結晶過程中的成核動力學，通過介穩區寬度實驗來估算成核動力學參數。

研究方法：研究采用了兩種理論方法：Ny′vlt的經典質量基礎方法和Kubota的數密度方法，并對比了兩者的預測結果。

通過MSZW實驗估算對乙酰氨基酚-乙醇溶液的成核動力學參數。

驗證Kubota理論在預測成核誘導時間方面的有效性。

研究攪拌速率和溶液體積對MSZW的影響。

實驗結果：MSZW與冷卻速率和濃度的關系：

• MSZW隨冷卻速率增加而增大，隨飽和溫度升高而減小。

• 實驗結果與文獻中對乙酰氨基酚-乙醇溶液的溶解度數據一致。

成核動力學參數：    

• Ny′vlt和Kubota兩種方法預測的成核速率在過飽和度為0.23 kg/kg時出現交叉，Kubota方法預測的成核速率更高攪拌速率和溶液體積的影響：

• MSZW隨攪拌速率增加而略有減小，但與溶液體積無關。

• 200 mL實驗的精度高于100 mL實驗

成核誘導時間：

• Kubota理論成功預測了成核誘導時間與過冷度的關系。

• 誘導時間與溶液溫度無關，驗證了Kubota理論。

結論：

HEL PolyBLOCK系統能夠有效測量MSZWlNy′vlt和Kubota方法均能估算成核動力學參數，但Kubota方法在預測誘導時間方面更具優勢。

MSZW受攪拌速率影響，但與溶液體積無關。

成核誘導時間與溶液溫度無關，這一發現首次驗證了Kubota的誘導時間理論。

結晶成核實驗：

實驗系統：使用HEL PolyBLOCK 自動平行合成儀四反應器系統，通過濁度測量檢測成核事件。

實驗流程：

• 將飽和溶液加熱至高于飽和溫度15℃，保持30分鐘以確保完全溶解。

• 以恒定速率冷卻至目標過冷度，保持恒溫直至檢測到成核。

• 冷卻速率：0.2-1℃/min

• 攪拌速率：250-500 rpm    

• 溶液體積：100 mL和200 mLl溶劑和溶質：對乙酰氨基酚（純度≥99%）和乙醇（純度≥99%）         

Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，總部設在倫敦，在中國、美國、德國、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿（北京）有限公司于 2020年在北京設立。H.E.L最初是一家過程工藝優化及反應危害評估的專業咨詢機構，對研究機構和生產企業承接工藝過程研發項目；同時提供安全咨詢，包括事故調查、HAZOP研究、安全設施的設計及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的過程工藝及安全專業咨詢機構，同時已經發展成為一家致力于為客戶提供專業的過程工藝優化及反應危害評估設備的國際集團企業。

關于HEL：

H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，總部設在倫敦，在中國、美國、德國、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿（北京）有限公司于 2020年在北京設立。

關于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡稱：綠綿科技)以體現客戶服務價值為宗旨，以專業精神和技能為廣大實驗室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析、實驗數據精確分析和管理的全面解決方案，致力于協助客戶提高分析檢測的效率和水平。

　　主要代理產品：GC/MS/MS,LC/MS/MS新機租賃業務/LUMTECH循環制備液相/靜音型雙頻超聲清洗/Knauer研發，中試和生產脂質納米顆粒（LNP)碰撞噴射混合器系統/冰點滲透壓儀、液相/超高壓液相色譜儀、在線SPE液相色譜儀/法國F-DGSi氮氣，超高純氫氣氣體發生器，液氮發生器/Cytiva生命科學設備/LabOS實驗室運營系統/MassWorks準確質量數測定及分子式識別系統/MsMetrix氣質香精香料分析軟件/Sin-QuEChERS農殘凈化柱/制藥企業質量回顧性報告系統（QRS)/英國赫伊爾生物反應器，電池絕熱量熱、催化劑合成。

2025-YJ03-5/38