H.E.L 藥物結晶研究 4—PolyBLOCK 自動平行合成儀

藥物晶型的研究是藥物研發和生產中的一個重要領域，涉及到藥物的物理化學性質、穩定性和生物利用度等多個方面。對其研究具有重要作用：

物理化學性質：不同晶型的藥物在溶解度、溶出速率、穩定性、熔點等物理化學性質上可能存在顯著差異。例如，某些晶型可能具有更高的溶解度和更快的溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。

穩定性和有效期：穩定晶型通常具有較長的有效期和更好的儲存穩定性，而亞穩晶型可能在儲存過程中發生轉變，影響藥物的質量和療效。

生物利用度：晶型的溶解度和溶出速率直接影響藥物在體內的吸收和分布，從而影響生物利用度。優化晶型可以提高藥物的療效和減少劑量。

制劑設計：了解藥物的晶型特性有助于設計更有效的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑等，提高藥物的治療效果和患者依從性。

藥物晶型研究在藥物研發和生產中具有重要意義，通過不斷優化晶型，可以提高藥物的療效、穩定性和患者依從性，為藥物的臨床應用提供更有力的支持。

案例：吡拉西坦piracetam固態多態轉化的研究

Maher, A., Seaton, C. C., Hudson, S., Croker, D. M., Rasmuson, ?. C., & Hodnett, B. K. (2012). Investigation of the solid-state polymorphic transformations of piracetam. Crystal Growth & Design, 12, 6223?6233. 

背景: 藥物固體可能會發生相變，導致劑量形式性能不佳。多晶型轉變是指在特定環境條件下，某一相變得不穩定。不同多晶型的相對穩定性由各自的吉布斯自由能（G）決定。多晶型轉變可以通過分子重排從亞穩態晶體結構轉變為更穩定的晶體結構，而保持在固態中。吡拉西坦（Piracetam）是一種認知功能改善劑，文獻中對其不同多晶型的命名存在混淆。本研究中使用的命名系統是將劍橋結構數據庫（CSD）中的α-晶格參數放在多晶型標識之后。例如，Form II被稱為FII(6.403)。已報道了五種吡拉西坦的多晶型，但其中兩種（FIV和FV）僅在高壓（>0.5 GPa）條件下獲得。本文的目的是研究吡拉西坦（Piracetam）的固態多晶型轉變，特別是其不同多晶型（FII(6.403)、FIII(6.525)和FI(6.747)）之間的轉變機制和熱力學特性。

研究方法：通過冷卻結晶從1,4-二氧六環和甲醇中分別獲得FII(6.403)和FIII(6.525)，并用于研究吡拉西坦的固態多晶型轉變。通過XRD、固態核磁共振光譜（SS-NMR）、掃描電子顯微鏡（SEM）和衰減全反射傅里葉變換紅外光譜（ATR-FTIR）確認兩種多晶型的純度。采用差示掃描量熱法（DSC）、高溫X射線衍射（HT-XRD）、熱分析和熱臺光學顯微鏡進行多晶型轉變分析。

實驗結果：FII(6.403)和FIII(6.525)的轉變：FII(6.403)和FIII(6.525)在加熱時直接轉變為FI(6.747)，FII(6.403)的轉變溫度略低于FIII(6.525)。DSC分析顯示，FII(6.403)的轉變起始溫度為103.8℃，FIII(6.525)為108.3℃。

轉變過程中的物理變化：在轉變過程中，晶體出現物理裂紋，光學性質從透明變為不透明。FIII(6.525)在109℃開始出現陰影，這是FI(6.747)的成核點，隨后陰影擴展至整個晶體，導致晶體從透明變為不透明，并出現主要裂紋。

FII(6.403)和FIII(6.525)的轉變點和熔點：FII(6.403)和FIII(6.525)的熔點分別為139.0℃和138.3℃。FII(6.403)在低于FIII(6.525)的溫度下轉變為FI(6.747)，并且熔點略高于FIII(6.525)，確認了它們的亞穩態關系。

FI(6.747)的轉變：FI(6.747)在冷卻時轉變為FII(6.403)，而不是FIII(6.525)，表明系統遵循Ostwald的階段性規則。

轉變溫度：FII(6.403)在低于FIII(6.525)的溫度下轉變為FI(6.747)，這些轉變點的溫度比文獻中報道的數據更接近真實的熱力學轉變點。

物理變化：多晶型轉變導致晶體出現物理裂紋，光學性質從透明變為不透明。

FII(6.403)和FIII(6.525)的轉變點：FII(6.403)和FIII(6.525)的轉變點位于兩者轉變為FI(6.747)的轉變點之上，且低于兩者的熔點（分別為139℃和138℃）。從亞穩態FII(6.403)到穩態FIII(6.525)的轉變在固態中未觀察到。

FI(6.747)的亞穩態：FI(6.747)在100℃至低于38℃的溫度范圍內作為亞穩態多晶型存在，然后轉變為亞穩態FII(6.403)。

分子水平分析：從FI(6.747)到FII(6.403)的轉變在動力學上優于到FIII(6.525)的轉變。

藥物吡拉西坦合成實驗：采用HEL PolyBLOCK自動平行合成系統FII(6.403)的制備

• 溶解：將11克吡拉西坦溶解在200ml 1,4-二氧六環中，溫度控制在98℃，攪拌速度為200 rpm。

• 冷卻：將溶液以1℃/min的速率冷卻至20℃。

• 收集：通過真空過濾收集FII(6.403)晶體，干燥后得到91%產率（10克）。

FIII(6.525)的制備

• 溶解：將吡拉西坦溶解在甲醇中，具體步驟參考Maher等人之前的工作。

• 收集：通過冷卻結晶從甲醇中分離出FIII(6.525)。

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